李瑞宾教授团队构建了纳米驱动光合产氧微球辅助放疗引发癌细胞铁死亡
李瑞宾研究团队首次构建了纳米驱动光合产氧微球(PMCs)辅助放疗引发癌细胞铁死亡。相关成果以“Nano-enabled photosynthesis in tumours to activate lipid peroxidation for overcoming cancer resistances”为题，在Biomaterials杂志上发表。
论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961222002010?via%3Dihub
恶性黑色素瘤是恶性程度最高的皮肤癌，在全球范围内每年导致超过55500患者死亡，约占皮肤癌患者死亡总量的80%。由于黑色素瘤对传统化疗和放疗具有先天耐药性，导致转移性黑色素瘤患者预后差，其3年存活率小于10%。尽管靶向BRAF信号通路治疗能够有效的提高患者的生存率，但大部分患者在接受靶向药物治疗后，黑色素瘤细胞通过基因突变、药物作用靶点蛋白改变以及DNA修复增强等机制抵抗药物引发的细胞凋亡，从而产生获得性耐药。据统计，耐药性肿瘤导致患者死亡数约占肿瘤疾病相关患者死亡总量的90%以上。因此，发展不依赖于凋亡的肿瘤杀伤策略有助于克服癌细胞的耐药性。
图1 X射线在富氧微环境下引发脂质过氧化反应，导致细胞铁死亡
图2 PMCs构建过程
铁死亡是一种铁离子依赖的脂质过氧化物堆积而引发的非凋亡的细胞死亡方式。该死亡机制与细胞内铁、氨基酸以及脂类代谢密切相关。鉴于肿瘤细胞旺盛的代谢活性，引发细胞铁死亡将是克服肿瘤耐药性的一种有效策略。考虑到氧气分子通过转化为活性自由基的方式参与了脂质过氧化反应，而X射线能够高效激活氧自由基，构建体内氧气微工厂在肿瘤内持续供氧，结合X射线有望引发脂质过氧化反应（图 1）。研究团队首次利用生物相容性良好的海藻酸凝胶微球包裹上转换纳米材料（UCNPs）和植物微生物（e-S. 7942），构建了光合作用产氧的微工厂（PMCs）（图 2）。研究表明，PMCs内的UCNPs能够在外源性红外二光源（NIR-II）驱动下产生红光（660 nm），使e-S. 7942通过光合作用产生溶解氧，从而形成富氧微环境（hyperoxia），改善肿瘤细胞及组织乏氧（图 3A）。
图3 PMCs产氧性能评价。PMCs产氧微球创造富氧微环境(A)，以及联合X射线放疗导致细胞脂质过氧化反应(B)
X射线在富氧微环境下能够引发细胞和肿瘤内过氧化脂质的累积（图 3B），进而干扰细胞内Fe2+代谢，抑制GPX4蛋白的表达，消耗GSH，最终导致细胞铁死亡。黑色素荷瘤鼠模型结果表明RH治疗能够明显抑制肿瘤的生长和肺转移，提高荷瘤鼠的生存率。该研究构建的纳米驱动光合产氧微球可以在瘤内创造富氧微环境，通过引发铁死亡拓展了放射治疗的临床应用。该论文第一作者为苏州大学博士研究生姜军和博士后王威力，苏州大学国重室李瑞宾教授为该文章的通讯作者。